Автор: Проф. Румен Хичев, Вицепрезидент и Медицински директор на ААТБ

Във връзка с новите ваксинационни бустери срещу Омикрон (подварианти ВА.4/ВА.5) зачестиха въпросите на пациенти и колеги относно наличието на препоръки (guidelines) за приложението на тези бустери. Макар че на 31-ви август FDA издаде разрешение за тяхната спешна употреба, на този етап няма дефинитивни препоръки по отношение на клиничната преценка и показанията за клинично приложение. Поради това, всеки лекар би трябвало да прецени следните факти преди да реши какво да посъветва своите пациенти:

1. Първите данни за актуализирани бустери от второ поколение бяха представени пред FDA от Pfizer и Moderna в началото на тази година и включваха само варианта ВА.1. Малко по-късно обаче, FDA препоръчаха на двете компании да добавят към актуализацията и двата последни подварианта на Омикрон – ВА.4 и ВА.5 за да се създаде един бивалентен бустер покриващ както оригиналния щам на SARS-CoV-2, появил се в Китай през 2019 г, така и двата нови доминиращи подварианта на Омикрон – ВА.4 и ВА.5.

2.На 30-ти юни т.г. бе проведена подробна дискусия върху всички аспекти на актуализацията между Pfizer и Moderna, и Комитета по ваксините и биологичните продукти към FDA, по време на която производителите представиха данни за ефикасността при хора само на бустерите, актуализирани за варианта ВА.1. Данните за ефикасността на бустерите с разширената бивалентна актуализация срещу ВА.1 и ВА.4/ВА.5 бяха единствено от лабораторни животни, но все пак показаха около 20 пъти по-добър защитен ефект срещу Омикрон и неговите подварианти в сравнение с оригиналните ваксини от първо поколение. Бустерите покриващи само ВА.1 произвеждат антитела и срещу подвариантите ВА.4 и ВА.5, но в по-малка степен. Тъй като данните за ефикасността на бивалентните бустери за сега са само от лабораторни животни, а при хора все още не са налични и най-вероятно ще мине време докато такива данни станат налични, дефинитивни заключения относно ефективността на бивалентните бустери на този етап не могат да се направят защото данните от лабораторни животни не могат да бъдат екстраполирани директно спрямо хората. Moderna съвсем наскоро завърши първия етап на подбора на доброволци за клинично проучване на бивалентния си бустер включващ ВА.4/ВА.5, като разултатите се очакват през декември т.г., а Pfizer все още е в планова фаза за своето клинично проучване.

3.На 28-ми юли бе проведена втора работна среща между производителите и Комитета по ваксините към FDA, на която бе обсъдено и одобрено на концептуално ниво включването на подвариантите ВА.4 и ВА.5 към актуализацията, а на 31-ви август бе издадено и разрешението за спешна употреба (Emergency Use Authorization). Позицията на FDA бе, че данните от реалното приложение на ваксините базирани на матрична РНК върху милиони хора доказват безопасността на тези ваксини, а досегашният опит с актуализацията на други видове ваксини показва, че самата актуализация на щама не променя параметрите на безопасността. Освен това, актуализацията включва само минимални промени в матричната РНК на ваксината, което не би трябвало да повлияе на безопасността предвид опита с ежегодната актуализация на противогрипните ваксини на база данни, получени от лабораторни животни. Поради това FDA не планира по-нататъшни заседания на Комитета по ваксините и биологичните продукти по въпроса за бивалентните Омикрон ВА.1-Ва.4/ВА.5 бустери от второ поколение.

4.От друга страна обаче трябва да се има предвид, че липсата на потвърдени данни от клинични проучвания върху хора относно това дали бивалентните бустери генерират достатъчно неутрализиращи антитела срещу подвариантите ВА.4 и ВА.5 (поне 4- или 5-кратно увеличаване на титъра на неутрализиращите антитела) накара някои колеги-членове на Комитета, които са се ваксинирали с по два бустера или са прекарали COVID-19 в лека форма преди около 3 до 8 месеца, да се откажат от актуализирания бивалентен бустер докато не излязат данните от проучванията върху хора. Все пак, опитът с ежегодната актуализация на противогрипните ваксини на база данни от лабораторни животни не е напълно приложим при новите бивалентни бустери поради разликите между вирусите на грипа и SARS-CoV-2. Не може да се пренебрегне и потенциалния риск от феномена „антигенен импринтинг“ (познат като Ефект на Хоскинс) при който при повторна среща със същия вирус, но в нов вирусен вариант с променени доминантни антигени, адаптивната имунна система развива склонност да генерира повече антитела срещу старата антигенна конфигурация на вируса, т.е. срещу вирусните антигени, които при предишната среща са били доминантни, но сега вече са рецесивни. По този начин по-голямата част от антителата произведени при втората среща са адаптирани срещу антиген, който вече не е актуален и ефективността на имунния отговор спада. SARS-CoV-2 е сред вирусите, които се свързват с този феномен поради своята склонност към нови варианти и подварианти на оригиналния щам.

5.На 13-ти септември американският Център за контрол над инфекциозните болести (CDC) представи своите препоръки във връзка с приложението на новите актуализирани бивалентни ваксини срещу Ковид-19, адаптирани като бустери от второ поколение срещу последните подварианти на Омикрон ВА-4 и ВА-5. До този момент препоръките относно мРНК ваксините от 1-во поколение бяха за две първични и една бустерна доза при хора във възраст от 5 до 49 години, и две първични и две бустерни дози при хора над 50 годишна възраст, докато препоръките от вчера относно ваксинационните бустери от 2-ро поколение са за само един допълнителен адаптиран бустер независимо от броя на вече получените бустери от 1-во поколение. Както вече бе споменато, наличните към днешна дата данни от клинични изпитания върху хора включват само бивалентните ваксини срещу оригиналния щам и вариант ВА-1 на Омикрон, но не и подвариантите ВА-4/ВА-5, тъй като по времето на клиничните изпитания спектърът на бивалентните бустери от второ поколение все още не беше разширен за да покрие и подвариантите ВА-4/ВА-5. Според тези данни, адаптираните бивалентни бустери от 2-ро поколение (оригинален щам + вариант ВА-1 на Омикрон) предизвикват производството на повече антитела както срещу оригиналния щам и вариант ВА-1 на Омикрон, така и срещу подвариантите ВА-4/ВА-5, въпреки че съответната антигенна кодировка за ВА-4/ВА-5 не бе включена в матричната РНК на ваксината.

6.Нежеланите странични реакции в сравнение с мРНК ваксините от 1-во поколение са еднакви или по-малко. Тъй като бустерите, които се предоставят на клиниките със сегашната дистрибуция, са бивалентни с разширена адаптация която включва не само оригиналния щам + вариант ВА-1 на Омикрон, но и подвариантите ВА-4/ВА-5, се очаква, че тези бустери ще имат дори още по-силен ефект срещу последните подварианти ВА-4/ВА-5 на Омикрон. Макар че тези бустери от 2-ро поколение покриват оригиналния щам + варианта ВА-1 на Омикрон + подвариантите ВА-4/ВА-5, използваме термина „бивалентни“ тъй като геномът на Омикрон ВА-1 е почти идентичен с геномите на подвариантите ВА-4 и ВА-5 – разликата се състои само в 3 мутации (del 69-70, L452R и F486V) последните 2 от които са в свързващата рецепторна зона на шипчестия протеин на вируса. От друга страна, разликата между субвариантите ВА-4 и ВА-5 не включва шипчестия протеин – т.е. шипчестият протеин, който е прицелният протеин на ваксините, е идентичен при ВА-4 и ВА-5 и от ваксинационна гледна точка, валентността на бустерите касае само оригиналния вирусен геном плюс шипчестия протеин на варианта Омикрон, а двата подварианта ВА-4/ВА-5 попадат под общ знаменател. Предвид тези геномни характеристики, новите ваксини имат следните разлики в антигенната конфигурация на мРНК кода спрямо ваксините от 1-во поколение: (i) докато старата ваксина на Moderna бе базирана на 50 микрограма шипчест протеин от оригиналния щам на вируса, то новата бивалентна ваксина от 2-ро поколение на Moderna е базирана на 25 микрограма шипчест протеин от оригиналния щам + 25 микрограма шипчест протеин от Омикрон (ВА-4/ВА-5);  (ii) докато старата ваксина на Pfizer беше базирана на 30 микрограма шипчест протеин от оригинания щам, то новата бивалентна ваксина от 2-ро поколение на Pfizer е базирана на 15 микрограма шипчест протеин от оригиналния щам + 15 микрограма шипчест протеин от Омикрон (ВА-4/ВА-5).

7.Американската FDA препоръчва новата бивалентна ваксина на Moderna за индивиди над 18 г възраст, a новата бивалентна ваксина на Pfizer – за индивиди над 12 г възраст. И в двата случая бустерната доза е еднократна и трябва да се постави поне 2 месеца след предходна първична ваксина срещу Ковид-19 или бустерна доза без значение колко са предходните бустерни дози, или поне 3 месеца след първия симптом или положителен тест при преболедуване. При специфични случаи, бивалентният бустер от 2-ро поколение би могъл да се постави и по-рано от 3 месеца след преболедуване, но НЕ по-рано от пълното отзвучаване на всички симптоми и отпадане на критериите за изолация. Данните показват, че ваксинацията с новите бустери след преболедуване носи допълнителна защита под формата на т.н. „хибриден имунитет“ който е по-траен от този, придобит само след преболедуване или само след ваксина. В ход са допълнителни анализи на данни за възрастовите групи под 18 и 12 г.

8.Новите бивалентни ваксини от 2-ро поколение НЕ са подходящи за първична ваксинация, т.е. първо трябва да се направи първична ваксинация с някоя от ваксините от 1-во поколение за създаване на базисен имунитет срещу оригиналния щам, последвана от еднократна бустерна доза с някоя от новите бивалентни ваксини от 2-ро поколение за разширяване на спектъра на имунна защита спремо новите варианти/субваринати. При това няма значение дали първичната ваксинация е била последвана от бустери от 1-во поколение и колко са биле те – 2 месеца след последната ваксинация или бустер 1-во поколение, може да се направи бивалентния еднократен бустер от 2-ро поколение. Допускат се както хомоложни, така и хетероложни бустери, т.е. първична ваксинация с 2 дози на Pfizer, Novavax или с една доза на Janssen може да бъде последвана след 2 месеца от бустер с Moderna. По същия начин първична ваксинация с 2 дози на Moderna, Novavax или една доза на Janssen, може да бъде последвана след 2 месеца от бустер 2-ро поколение на Pfizer. Моновалентните ваксини от 1-во поколение обаче вече не се допускат за употреба като бустери – допуска се само един бустер с новата ваксина от 2-ро поколение.

9.Освен това се допуска едновременното приложение на всички други ваксини с новите бивалентни ваксини, с изключение на ваксината срещу orthopozvirus, за която има отделни правила. Едновременното приложение на новите бивалентни ваксини срещу Ковид-19 заедно с противогрипна ваксина не само че се допуска, но се и препоръчва – едната ваксина се поставя в лявата, а другата – в дясната ръка. Имуногенността на двете ваксини е напълно съвместима при едновременно приложение и осигурява разширена защита по време на грипния сезон.